Acta Neuropathologica: MAP激酶p38γ降低tau介导的中期记忆缺陷

阿尔茨海默患病（AD）是最常见的失智症，其特征是细胞核外黄褐色含有绿豆样受质β（Aβ）和由脑元tau受质构成的细胞核内缠结。尽管我们对疾患病组态的理解有所减少，但是通过凋亡Aβ或其从绿豆样样前质受质（APP）中会加工来治疗AD的方法在大型临床试验中会未明显的益处。因此，最近对疾患病组态和治疗发展的探索主要集中于会在tau。AD的各个方面可以在脑元中会表达人类APP的人质内三维中会同步进行建模。APP乳制品人质内表现为绿豆样黄褐色的同步癫痫沉积。

我们以前已经断定，残基免疫tau细胞内可以减缓绿豆样受质β（Aβ）诱导的致癌信号。轴突后有丝分裂原激活受质（MAP）细胞内p38γ介导了选择性-205（T205）上tau的残基免疫细胞内。用于育种的方法，我们利用这种脑确保组态来改善两种Aβ依赖的AD人质内三维在中期清醒瑕疵阶段的清醒。tau中会凋亡T205的轴突后细胞内p38γ活性的减少降低了有症状的Aβ所致的AD三维的清醒瑕疵。用野生型人tau或细胞内瑕疵tau T205A同步进行的重组试验表明，T205修饰对于p38γ的下游物理现象至关重要，p38γ可以防止APP乳制品人质内的清醒盲点。此外，对人质内Mapt基因中会T205肽链的基因组总编辑表明，抑制tau中会的双侧链对APP乳制品AD人质内的清醒瑕疵具关键性的减缓起到。在表达非致患病性tau的tau乳制品人质内三维中会，通过基因p38γ缺陷消除p38γ活性的确保起到，使tau具致癌，并导致人类Aβ缺陷时清醒功能受损。因此，我们认为，减缓脑元p38γ的活性是一种内在的tau减缓治疗方法，可以增强中期失智症患者的受损认知。

方法：从皮质秘密组织中会纯化轴突质的方法正因如此。简单地说，用于预先加压的匀浆筒在30 mg 秘密组织/毫升的冰镇蔗糖PH中会不规则化。通过离心（1400g，10min，4°C）除去匀浆后，将颗粒再次水滴在蔗糖PH中会并最终离心（1400g，10 min，4°C）。合并上清液，最终离心，并在4°C下在13800 g下旋转上清液（总脑匀浆）10分钟。将颗粒再次水滴在蔗糖PH中会，顶层并在4°下以45000g离心45分钟。将Pellet再次水滴在5%的Ficoll中会，在13%的Ficoll上顶层，在4°C下以45000g下离心45分钟。搜集界面（轴突质），在5%的Ficoll中会稀释，45°C下离心，搜集上清液（非轴突）并在pH8PH中会洗净沉淀物并再次水滴在pH8PH中会，从而构成粗的轴突质裂解物。在氢化应用于受质质特罗斯季亚涅齐的材料之前，定量不同成份的受质质浓度。

综上所述，我们的研究结果表明，通过轴突后细胞内p38γ凋亡残基免疫tau细胞内是一种潜在的治疗方法，减轻整质Aβ诱导的AD人质内三维的清醒盲点。通过育种载质减少p38γ的活性是安全的，并且不会促进tau患病理学改变，有数在较低tau低水平情况。最后，我们发现p38γ在缺乏较低Aβ低水平的情况限制了tau减缓清醒损伤，支持p38γ对tau致癌的直接影响。

Ittner, A., Asih, P.R., Tan, A.R.P. et al. Reduction of advanced tau-mediated memory deficits by the MAP kinase p38γ. Acta Neuropathol 140, 279–294 (2020).